నాట్ మెడ్ | ఇంటిగ్రేటెడ్ కణితిని మ్యాపింగ్ చేయడానికి మల్టీ-ఆమిక్స్ విధానం

నాట్ మెడ్ | కొలొరెక్టల్ క్యాన్సర్ యొక్క ఇంటిగ్రేటెడ్ ట్యూమర్, రోగనిరోధక మరియు సూక్ష్మజీవుల ప్రకృతి దృశ్యాన్ని మ్యాపింగ్ చేయడానికి బహుళ-ఎమిక్స్ విధానం రోగనిరోధక వ్యవస్థతో సూక్ష్మజీవి యొక్క పరస్పర చర్యను తెలుపుతుంది
ప్రాధమిక పెద్దప్రేగు క్యాన్సర్ కోసం బయోమార్కర్లు ఇటీవలి సంవత్సరాలలో విస్తృతంగా అధ్యయనం చేయబడినప్పటికీ, ప్రస్తుత క్లినికల్ మార్గదర్శకాలు చికిత్స సిఫార్సులను నిర్ణయించడానికి కణితి-లింఫ్ నోడ్-మెటాస్టాసిస్ స్టేజింగ్ మరియు డిఎన్ఎ అసమతుల్యత మరమ్మత్తు (MMR) లోపాలు లేదా మైక్రోసాటిలైట్ అస్థిరత (MSI) (ప్రామాణిక పాథాలజీ పరీక్షతో పాటు) పై మాత్రమే ఆధారపడతాయి. క్యాన్సర్ జీనోమ్ అట్లాస్ (టిసిజిఎ) కొలొరెక్టల్ క్యాన్సర్ కోహోర్ట్ మరియు రోగి మనుగడలో జన్యు వ్యక్తీకరణ-ఆధారిత రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనలు, సూక్ష్మజీవుల ప్రొఫైల్స్ మరియు కణితి స్ట్రోమా మధ్య సంబంధం లేకపోవడాన్ని పరిశోధకులు గుర్తించారు.

పరిశోధన అభివృద్ధి చెందుతున్నప్పుడు, క్యాన్సర్ సెల్యులార్, రోగనిరోధక, స్ట్రోమల్ లేదా క్యాన్సర్ యొక్క సూక్ష్మజీవుల స్వభావంతో సహా ప్రాధమిక కొలొరెక్టల్ క్యాన్సర్ యొక్క పరిమాణాత్మక లక్షణాలు క్లినికల్ ఫలితాలతో గణనీయంగా సంబంధం కలిగి ఉన్నాయని నివేదించబడ్డాయి, అయితే వాటి పరస్పర చర్యలు రోగి ఫలితాలను ఎలా ప్రభావితం చేస్తాయనే దానిపై ఇంకా పరిమిత అవగాహన ఉంది.
సమలక్షణ సంక్లిష్టత మరియు ఫలితాల మధ్య సంబంధాన్ని విడదీయడానికి, ఖతార్‌లోని సిడ్రా ఇన్స్టిట్యూట్ ఆఫ్ మెడికల్ రీసెర్చ్ పరిశోధకుల బృందం ఇటీవల ఒక ఇంటిగ్రేటెడ్ స్కోరు (మైక్రోస్కోర్) ను అభివృద్ధి చేసింది మరియు ధృవీకరించింది, ఇది మైక్రోబయోమ్ లక్షణాలు మరియు రోగనిరోధక తిరస్కరణ స్థిరాంకాలు (ఐసిఆర్) ను కలపడం ద్వారా మంచి మనుగడ రేటు ఉన్న రోగుల సమూహాన్ని గుర్తిస్తుంది. ప్రాధమిక కొలొరెక్టల్ క్యాన్సర్ ఉన్న 348 మంది రోగుల నుండి ఈ బృందం తాజా స్తంభింపచేసిన నమూనాల సమగ్ర జన్యు విశ్లేషణను ప్రదర్శించింది, వీటిలో కణితుల యొక్క RNA సీక్వెన్సింగ్ మరియు సరిపోలిన ఆరోగ్యకరమైన కొలొరెక్టల్ కణజాలం, మొత్తం ఎక్సోమ్ సీక్వెన్సింగ్, డీప్ టి-సెల్ రిసెప్టర్ మరియు 16S బాక్టీరియల్ RRNA జన్యు శ్రేణి, మొత్తం కణితి జన్యు శ్రేణి ద్వారా మైక్రోబయోమ్‌ను మరింతగా అంచనా వేసింది. ఈ అధ్యయనం నేచర్ మెడిసిన్లో "ఒక ఇంటిగ్రేటెడ్ ట్యూమర్, రోగనిరోధక మరియు పెద్దప్రేగు క్యాన్సర్ యొక్క మైక్రోబయోమ్ అట్లాస్" గా ప్రచురించబడింది.

నేచర్ మెడిసిన్లో వ్యాసం ప్రచురించబడింది

AC-ICAM అవలోకనం

దైహిక చికిత్స లేకుండా పెద్దప్రేగు క్యాన్సర్ యొక్క హిస్టోలాజిక్ డయాగ్నసిస్ ఉన్న రోగుల నుండి తాజా ఘనీభవించిన కణితి నమూనాలను మరియు సరిపోలిన ప్రక్కనే ఉన్న ఆరోగ్యకరమైన పెద్దప్రేగు కణజాలం (కణితి-సాధారణ జంటలు) ను పరిశోధకులు ఒక ఆర్తోగోనల్ జన్యు వేదికను ఉపయోగించారు. మొత్తం-ఎక్సోమ్ సీక్వెన్సింగ్ (WES), RNA-Seq డేటా నాణ్యత నియంత్రణ మరియు చేరిక ప్రమాణాల స్క్రీనింగ్ ఆధారంగా, 348 మంది రోగుల నుండి జన్యు డేటాను అలాగే ఉంచారు మరియు 4.6 సంవత్సరాల మధ్యస్థ ఫాలో-అప్‌తో దిగువ విశ్లేషణ కోసం ఉపయోగించారు. పరిశోధనా బృందం ఈ వనరును SIDRA-LUMC AC-ICAM అని పేరు పెట్టింది: రోగనిరోధక-క్యాన్సర్-మైక్రోబయోమ్ పరస్పర చర్యలకు మ్యాప్ అండ్ గైడ్ (మూర్తి 1).

ICR ఉపయోగించి పరమాణు వర్గీకరణ

నిరంతర క్యాన్సర్ ఇమ్యునోసూర్వైలెన్స్ కోసం రోగనిరోధక జన్యు గుర్తులను మాడ్యులర్ కాన్స్టాంట్ ఆఫ్ రిజెక్షన్ (ఐసిఆర్) అని పిలుస్తారు, పరిశోధనా బృందం ఐసిఆర్‌ను 20-జన్యు ప్యానల్‌గా సంగ్రహించడం ద్వారా మెలనోమా, మూత్రాశయం క్యాన్సర్ మరియు రొమ్ము క్యాన్సర్‌తో సహా వివిధ క్యాన్సర్ రకాలను కప్పి ఉంచడం ద్వారా దీనిని ఆప్టిమైజ్ చేసింది. రొమ్ము క్యాన్సర్‌తో సహా పలు రకాల క్యాన్సర్ రకాల్లో ఐసిఆర్ ఇమ్యునోథెరపీ ప్రతిస్పందనతో సంబంధం కలిగి ఉంది.

మొదట, పరిశోధకులు AC-ICAM కోహోర్ట్ యొక్క ICR సంతకాన్ని ధృవీకరించారు, ICR జన్యు-ఆధారిత సహ-విభజన విధానాన్ని ఉపయోగించి సమితిని మూడు క్లస్టర్లు/రోగనిరోధక ఉపరకాలుగా వర్గీకరించడానికి: అధిక ICR (వేడి కణితులు), మీడియం ICR మరియు తక్కువ ICR (కోల్డ్ ట్యూమర్స్) (మూర్తి 1 బి). పెద్దప్రేగు క్యాన్సర్ యొక్క ట్రాన్స్క్రిప్ట్-ఆధారిత వర్గీకరణ అయిన ఏకాభిప్రాయ మాలిక్యులర్ సబ్టైప్స్ (CMS) తో సంబంధం ఉన్న రోగనిరోధక ప్రవృత్తిని పరిశోధకులు వర్గీకరించారు. CMS వర్గాలలో CMS1/రోగనిరోధక, CMS2/కానానికల్, CMS3/జీవక్రియ మరియు CMS4/మెసెన్చైమల్ ఉన్నాయి. అన్ని CMS సబ్టైప్‌లలో ICR స్కోర్‌లు కొన్ని క్యాన్సర్ కణ మార్గాలతో ప్రతికూలంగా సంబంధం కలిగి ఉన్నాయని విశ్లేషణ చూపించింది మరియు రోగనిరోధక శక్తిని తగ్గించే మరియు స్ట్రోమల్-సంబంధిత మార్గాలతో సానుకూల సంబంధాలు CMS4 కణితుల్లో మాత్రమే గమనించబడ్డాయి.

అన్ని CMS లో, సహజ కిల్లర్ (NK) సెల్ మరియు T సెల్ ఉపసమితుల సమృద్ధి ICR అధిక రోగనిరోధక ఉపరకాలలో అత్యధికంగా ఉంది, ఇతర ల్యూకోసైట్ ఉపసమితుల్లో ఎక్కువ వైవిధ్యం (మూర్తి 1 సి) .సిఆర్ రోగనిరోధక ఉప రకాలు వేర్వేరు OS మరియు PF లను కలిగి ఉన్నాయి, ICR లో అధిక (మూర్తి 1D) వరకు ప్రగతిశీల పెరుగుదల, ఐసిఆర్ యొక్క ప్రోగ్నోస్టిక్ పాత్రను ధరిస్తుంది.

మూర్తి 1. AC-ICAM స్టడీ డిజైన్, రోగనిరోధక-సంబంధిత జన్యు సంతకం, రోగనిరోధక మరియు పరమాణు ఉప రకాలు మరియు మనుగడ.
ICR కణితి-సుసంపన్నమైన, క్లోనల్లీ విస్తరించిన T కణాలను సంగ్రహిస్తుంది
కణితి కణజాలంలోకి చొరబడిన టి కణాల మైనారిటీ మాత్రమే కణితి యాంటిజెన్లకు (10%కన్నా తక్కువ) ప్రత్యేకమైనదని నివేదించబడింది. అందువల్ల, ఇంట్రా-ట్యూమర్ టి కణాలలో ఎక్కువ భాగం ప్రేక్షకుల టి కణాలు (ప్రేక్షకుల టి కణాలు) అని పిలుస్తారు. ఉత్పాదక TCR లతో సాంప్రదాయిక T కణాల సంఖ్యతో బలమైన సహసంబంధం స్ట్రోమల్ సెల్ మరియు ల్యూకోసైట్ ఉప జనాభాలో (RNA-SEQ చేత కనుగొనబడింది) గమనించబడింది, వీటిని T సెల్ ఉప జనాభాను అంచనా వేయడానికి ఉపయోగించవచ్చు (మూర్తి 2A). ICR క్లస్టర్‌లలో (మొత్తం మరియు CMS వర్గీకరణ), ICR- హై ట్యూమర్‌లలో అత్యధిక నిష్పత్తిలో ICR- హై మరియు CMS సబ్టైప్ CMS1/రోగనిరోధక సమూహాలలో (మూర్తి 2 సి) రోగనిరోధక SEQ TCR ల యొక్క అత్యధిక క్లోనాలిటీ గమనించబడింది. మొత్తం ట్రాన్స్క్రిప్టోమ్ (18,270 జన్యువులను) ఉపయోగించి, ఆరు ఐసిఆర్ జన్యువులు (ఐఎఫ్ఎన్జి, స్టాట్ 1, ఐఆర్ఎఫ్ 1, సిసిఎల్ 5, జిజెఎమ్ఎమ్ఎమ్, మరియు సిఎక్స్సిఎల్ 10) టిసిఆర్ రోగనిరోధక సెక్ క్లోనాలిటీ (మూర్తి 2 డి) తో సానుకూలంగా సంబంధం ఉన్న మొదటి పది జన్యువులలో ఒకటి. ఇమ్యునోసెక్ టిసిఆర్ క్లోనాలిటీ కణితి-ప్రతిస్పందించే సిడి 8+ గుర్తులను (మూర్తి 2 ఎఫ్ మరియు 2 జి) ఉపయోగించి గమనించిన సహసంబంధాల కంటే చాలా ఐసిఆర్ జన్యువులతో మరింత బలంగా సంబంధం కలిగి ఉంది. ముగింపులో, పై విశ్లేషణ ICR సంతకం కణితి-సుసంపన్నమైన, క్లోనల్లీ విస్తరించిన T కణాల ఉనికిని సంగ్రహిస్తుందని సూచిస్తుంది మరియు దాని రోగనిర్ధారణ చిక్కులను వివరించవచ్చు.

మూర్తి 2. TCR కొలమానాలు మరియు రోగనిరోధక-సంబంధిత జన్యువులు, రోగనిరోధక మరియు పరమాణు ఉప రకాలు.
ఆరోగ్యకరమైన మరియు పెద్దప్రేగు క్యాన్సర్ కణజాలాలలో మైక్రోబయోమ్ కూర్పు
246 మంది రోగుల నుండి సరిపోలిన కణితి మరియు ఆరోగ్యకరమైన పెద్దప్రేగు కణజాలం నుండి సేకరించిన DNA ను ఉపయోగించి పరిశోధకులు 16S RRNA సీక్వెన్సింగ్ చేశారు (మూర్తి 3A). ధ్రువీకరణ కోసం, పరిశోధకులు అదనంగా 16S RRNA జన్యు శ్రేణి డేటాను అదనపు 42 కణితి నమూనాల నుండి విశ్లేషించారు, ఇవి విశ్లేషణ కోసం సాధారణ DNA తో సరిపోలలేదు. మొదట, పరిశోధకులు సరిపోలిన కణితులు మరియు ఆరోగ్యకరమైన పెద్దప్రేగు కణజాలం మధ్య వృక్షజాలం యొక్క సాపేక్ష సమృద్ధిని పోల్చారు. ఆరోగ్యకరమైన నమూనాలతో పోలిస్తే కణితుల్లో క్లోస్ట్రిడియం పెర్ఫ్రింజెన్స్ గణనీయంగా పెరిగింది (మూర్తి 3A-3D). కణితి మరియు ఆరోగ్యకరమైన నమూనాల మధ్య ఆల్ఫా వైవిధ్యంలో (ఒకే నమూనాలో వైవిధ్యం మరియు జాతుల సమృద్ధి) గణనీయమైన తేడా లేదు, మరియు ఐసిఆర్-తక్కువ కణితులకు సంబంధించి ఐసిఆర్-హై కణితుల్లో సూక్ష్మజీవుల వైవిధ్యంలో నిరాడంబరమైన తగ్గింపు గమనించబడింది.
సూక్ష్మజీవుల ప్రొఫైల్స్ మరియు క్లినికల్ ఫలితాల మధ్య వైద్యపరంగా సంబంధిత అనుబంధాలను గుర్తించడానికి, పరిశోధకులు మనుగడను అంచనా వేసే సూక్ష్మజీవుల లక్షణాలను గుర్తించడానికి 16S RRNA జన్యు శ్రేణి డేటాను ఉపయోగించాలని లక్ష్యంగా పెట్టుకున్నారు. AC-ICAM246 వద్ద, పరిశోధకులు OS కాక్స్ రిగ్రెషన్ మోడల్‌ను నడిపారు, ఇది 41 లక్షణాలను సున్నా కాని గుణకాలతో (అవకలన మరణాల ప్రమాదంతో సంబంధం కలిగి ఉంది), దీనిని MBR వర్గీకరణదారులు (మూర్తి 3F) అని పిలుస్తారు.
ఈ శిక్షణా సమిష్టి (ICAM246) లో, తక్కువ MBR స్కోరు (MBR <0, తక్కువ MBR) మరణానికి తక్కువ ప్రమాదంతో సంబంధం కలిగి ఉంది (85%). స్వతంత్రంగా ధృవీకరించబడిన రెండు సమన్వయాలలో (ICAM42 మరియు TCGA- కోడ్) తక్కువ MBR (రిస్క్) మరియు సుదీర్ఘ OS ల మధ్య అనుబంధాన్ని పరిశోధకులు ధృవీకరించారు. .

మూర్తి 3. కణితి మరియు ఆరోగ్యకరమైన కణజాలాలలో మైక్రోబయోమ్ మరియు ఐసిఆర్ మరియు రోగి మనుగడతో సంబంధం.
ముగింపు
ఈ అధ్యయనంలో ఉపయోగించిన మల్టీ-ఆమిక్స్ విధానం కొలొరెక్టల్ క్యాన్సర్‌లో రోగనిరోధక ప్రతిస్పందన యొక్క పరమాణు సంతకం యొక్క పూర్తిగా గుర్తించడం మరియు విశ్లేషణలను అనుమతిస్తుంది మరియు సూక్ష్మజీవి మరియు రోగనిరోధక వ్యవస్థ మధ్య పరస్పర చర్యను తెలుపుతుంది. కణితి మరియు ఆరోగ్యకరమైన కణజాలాల యొక్క లోతైన టిసిఆర్ సీక్వెన్సింగ్, ఐసిఆర్ యొక్క రోగనిర్ధారణ ప్రభావం కణితి-సుసంపన్నమైన మరియు బహుశా కణితి యాంటిజెన్-నిర్దిష్ట టి సెల్ క్లోన్లను సంగ్రహించే సామర్థ్యం వల్ల కావచ్చు.

AC-ICAM నమూనాలలో 16S rRNA జన్యు శ్రేణిని ఉపయోగించి కణితి మైక్రోబయోమ్ కూర్పును విశ్లేషించడం ద్వారా, బృందం బలమైన రోగనిర్ధారణ విలువతో మైక్రోబయోమ్ సిగ్నేచర్ (MBR రిస్క్ స్కోరు) ను గుర్తించింది. ఈ సంతకం కణితి నమూనాల నుండి ఉద్భవించినప్పటికీ, ఆరోగ్యకరమైన కొలొరెక్టం మరియు కణితి MBR రిస్క్ స్కోరు మధ్య బలమైన సంబంధం ఉంది, ఈ సంతకం రోగుల గట్ మైక్రోబయోమ్ కూర్పును సంగ్రహిస్తుందని సూచిస్తుంది. ICR మరియు MBR స్కోర్‌లను కలపడం ద్వారా, పెద్దప్రేగు క్యాన్సర్ ఉన్న రోగులలో మనుగడను అంచనా వేసే బహుళ-ఓమిక్ విద్యార్థుల బయోమార్కర్‌ను గుర్తించడం మరియు ధృవీకరించడం సాధ్యమైంది. అధ్యయనం యొక్క బహుళ-ఓమిక్ డేటాసెట్ పెద్దప్రేగు క్యాన్సర్ జీవశాస్త్రాన్ని బాగా అర్థం చేసుకోవడానికి మరియు వ్యక్తిగతీకరించిన చికిత్సా విధానాలను కనుగొనడంలో సహాయపడటానికి ఒక వనరును అందిస్తుంది.

సూచన:
రోలాండ్స్, జె., కుప్పెన్, పిజెకె, అహ్మద్, ఇఐ మరియు ఇతరులు. పెద్దప్రేగు క్యాన్సర్ యొక్క ఇంటిగ్రేటెడ్ ట్యూమర్, రోగనిరోధక మరియు సూక్ష్మజీవి అట్లాస్. నాట్ మెడ్ 29, 1273–1286 (2023).